|
Poniższe wyjaśnienie omówionych przez dr. Wirth ostatnich
badań ma na celu ułatwienie zrozumienia znaczenia tych badań osobom
zainteresowanym, nie posiadającym wykształcenia medycznego,. Dlatego też
terminy i wyjaśnienia są używane w mniej techniczny, luĽniejszy
sposób.
Rdzeniowy zanik mięśni (w skrócie SMA od angielskiej nazwy
spinal muscular atrophy) jest dziedziczną
chorobą neuromięśniową, wywoływaną przez delecje oraz/ lub mutacje zachodzące
w genie przetrwania neuronów ruchowych 1 (w skrócie SMN1 od angielskiej
nazwy survival motor neurone gene). Gen SMN1 jest
odpowiedzialny za wytwarzanie białka niezbędnego do właściwego
funkcjonowania neuronów ruchowych. Chorym na SMA którym brakuje obu kopii
SMN1, podczas gdy nosicielom brakuje tylko jednej kopii genu. Istnieje
analogiczna kopia genu SMN1, nazywana SMN2, którą
mają nawet osoby chorujące na SMA.
Tym niemniej, gen SMN2 na tyle różni się od SMN1, że właściwie
nie wytwarza niezbędnego białka. Z powodu braku tego białka następuje
zwyrodnienie neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym, w wyniku czego rozwija się
SMA. Białko to nie może być po prostu wprowadzone do krwiobiegu lub mięśni
za pomocą zastrzyku lub podane z pokarmem, ponieważ jest ono wytwarzane wewnątrz
poszczególnych komórek do użycia wewnątrz tychże komórek. Jednakże, gdyby
się dało zmodyfikować gen SMN2 w taki sposób, aby on wytwarzał wystarczającą
ilość właściwego białka, mogłoby to doprowadzić do opracowania skutecznej
terapii dla chorych na SMA.
Aby zrozumieć, w jaki sposób można tego dokonać, należy
wiedzieć coś o strukturze genów oraz o tym, jak wytwarzają białka.
Zazwyczaj gen składa się z eksonów (najważniejsze
elementy genów, w których, między innymi, jest zawarta informacja o
wytwarzaniu białka) oraz intronów (części,
nie zawierające informacji, pewnego rodzaju wypełniacz, który jest wycinany w
trakcie składania RNA). DNA (zawierające
introny oraz eksony) jest transkrybowane w RNA,
które na etapie początkowym ma taką samą strukturę eksonowo-intronową, jak
DNA. Na pierwszym etapie introny są wycinane, zaś eksony łączą się formując
dojrzały, matrycowy RNA (mRNA). W mRNA jest zakodowane wytwarzanie białek.
Białka te służą do budowy, podtrzymywania i utrzymywania poszczególnych komórek.
Poszczególne rodzaje komórek zawierają miliony rozlicznych typów białka, każdy
z których służy określonym celom.
Zatem jakie są podobieństwa i różnice pomiędzy SMN2 a
SMN1?
Używając technicznych określeń, moglibyśmy powiedzieć,
że:
Gen SMN zawiera 9 eksonów (1, 2a, 2b, 3, 4, 5, 6, 7, 8).
Podczas gdy mRNA wytwarzany przez SMN1 zazwyczaj zawiera wszystkie 9 eksonów (pełny
SMN1), SMN2 głównie wytwarza mRNA, w którym brakuje eksonu 7 (SMN2D7),
a więc białko SMN2 jest obcięte (skrócone). Lecz właśnie w eksonie 7 jest
zakodowana bardzo istotna część białka, która daje SMN możliwość
oligomeryzowania (wiązania) się. Aby właściwie funkcjonować, monomery
(pojedyncze kopie białka) SMN muszą wiązać się nawzajem w celu utworzenia
oligomerów (wielokrotnych kopii białka).
Używając mniej technicznego języka, możemy powiedzieć,
że:
SMN2 brakuje bardzo istotnego elementu - pewnego eksonu - który
umożliwia powstającym białkom wzajemne łączenie się konieczne do
poprawnego funkcjonowania.
W zeszłym roku mój zespół oraz zespół dr Elliot J.
Androphy wykryły przyczynę odmiennego składanie SMN1 i SMN2.(Badanie
to zostało opublikowane w innym miejscu, nie na stronie Rodzin Pacjentów z SMA).
Poniżej podaję bardzo uproszczony opis
zjawiska, które naszym zdaniem ma tu miejsce:
Z reguły złożony mechanizm komórkowy "wie", jak
wytworzyć RNA z DNA, zachowując części, które niosą niezbędne informacje,
oraz wycinając części, które nie niosą żadnej istotnej informacji. Jednakże
wskutek pojedynczego błędu ( wymiany nukleotydów)
w eksonie 7 następuje zaburzenie tego procesu, i SMN2 wytwarza w sposób właściwy
zaledwie 30% białka. Jednak owe 30% są identyczne
z białkiem, które normalnie byłoby wytwarzane przez brakujący gen SMN1.
Chociaż osoby chorujące na SMA nie mają kopii SMN1, mają
one SMN2. Oznacza to, że organizmy pacjentów z SMA wytwarzają o wiele mniej właściwego
białka SMN, niż organizmy osób zdrowych , aczkolwiek osoby takie mimo
wszystko mają pewną ilość SMN. Ilość ta wystarcza do właściwego
funkcjonowania większości komórek ludzkiego ciała, ale nie wystarcza do
funkcjonowania neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym, które ulegają
zwyrodnieniu, co prowadzi do zaniku i słabości mięśni kontrolowanych przez
umysł. Istnieje również wyraĽna korelacja pomiędzy ilością kopii SMN2 a
ciężkością stanu chorych na SMA. Im więcej pacjent ma kopii SMN2, im łagodniejszy
jest fenotyp - tym łagodniej przebiega choroba. (Dlatego wśród przebadanych
przez dr Arthura Burghes zmodyfikowane genetycznie myszy, które nie mały genu
SMN1, lecz miały 8 genów SMN2, nie występowała choroba SMA).
Po powyższym przedstawieniu tła przedmiotowych badań możemy
przejść do omówienia ostatnio uzyskanych danych.
W jednej z naszych ostatnich prac (Hofmann Yvonne, Chris
Lorson, Stefan Stamm, Elliot J. Androphy, oraz Brunhilde Wirth) opisaliśmy
identyfikację pierwszego czynnika (lub białka), który jest w stanie zmusić
SMN2 do wytwarzania znacznie większej ilości właściwego białka - 80%
(zamiast 30%) od ilości, która byłaby wytwarzana przez gen SMN1. Czynnik ten
działa przez usprawnienie procesu składania eksonów i intronów, dlatego
nazwaliśmy go 'czynnikiem składania.', zaś
cały proces nazwaliśmy 'wznowieniem pełnej długości białka SMN2.'
Wspomniany czynnik nazywa się Htra2-ß1.
Jest to białko, które zawsze znajduje się w ludzkim ciele. W celu osiągnięcia
wymaganego skutku zwiększyliśmy tylko poziom zawartości tego białka. Jak na
razie wiemy dużo o tym, jak analogiczny czynnik (jego homolog)
funkcjonuje w przypadku muszek owocowych które są szeroko stosowane w
badaniach genetycznych, ale wciąż bardzo mało o tym, jak funkcjonuje w
organizmie ludzkim. Czynnik ten jak dotąd został przetestowany tylko w
warunkach hodowli komórek, ale uważamy, że może być przebadany również za
pomocą genetycznie modyfikowanych myszy z SMA. Obecnie jesteśmy w trakcie
realizacji tego pomysłu.
Ponieważ wszyscy pacjenci chorzy na SMA zachowują
przynajmniej jedną kopię genu SMN2, spodziewamy się, że terapia bazująca na
tych badaniach może okazać się skuteczna. Należy jednak pamiętać o tym, że
wszystkie te eksperymenty były prowadzone wyłącznie na hodowlach komórek.
Minie dużo czasu zanim zostanie opracowana bazująca na tych nowych danych
terapia dla pacjentów cierpiących na SMA.
Dalsza dyskusja
Jak te badania mają się do prac prowadzonych w Aurora
Biosciences?
Z przyczyn technicznych bardzo ciężko jest dostarczyć białko
lub gen do wszystkich potrzebnych neuronów ruchowych, zatem potrzebny jest związek
leczniczy, który może zastąpić lub wytworzyć brakujące białko.
Opracowanie związku, który zapewniłby to, czego dokonuje czynnik Htra2-ß1 w
warunkach hodowli komórek - wznowienie
pełnej długości białka SMN2 - jest
bardzo obiecującym polem do badań. Celem prowadzonego przez Aurora Biosciences
wysokowydajne skanowanie jest znalezienie takiego leku lub związku.
Obecnie nie ma leku, który mógłby wpłynąć na gen SMN2.
Jednak omawiane nowe badania wykazują, że pełny RNA wytwarzany przez SMN2
faktycznie może zostać odtworzony (może zostać wznowiona jego pełna długość)
- przedtem była to tylko teoria. Zatem istnieje praktyczna możliwość, że
gdy odnajdziemy taki związek, będziemy mogli opracować terapię SMA. Badanie
zidentyfikowanego przez nas czynnika pomoże firmie Aurora Biosciences
przeprowadzić niezbędne testy.
Jak to się ma do myszy z SMA?
Nasze badania wykazują, że czynniki składania mogą zmienić
gen SMN2 tak, aby się zachowywał podobnie do SMN1. Wspólnie z dr M. Sendtner
(Wurzburg, Niemcy) badamy mysze, które zostały przez dr A. Burghes oraz dr M.
Sendtner genetycznie zmodyfikowane, w celu ustalenia, czy zwiększenie zawartości
czynnika będzie miło pozytywny wpływ na stan SMA. Prace te są obecnie w
toku, i spodziewamy się, że za rok będziemy wiedzieć więcej na ten temat.
Badania prowadzone przez dr Wirth oraz dr Androphy (zarówno
obecne, jak i poprzednie) są częściowo finansowane przez Stowarzyszenie
Rodzin Pacjentów Cierpiących na SMA. Dotyczy to również prowadzonych przez
dr Burghes oraz dr Melki badań dotyczących stworzenia mysiego modelu SMA, a
także prac licznych innych badaczy. Mamy zaszczyt wspierania tych znakomitych,
ofiarnych i ciężko pracujących naukowców!
Prowadzone w Aurora Biosciences prace (skanowanie
wysokowydajne) są w całości finansowane przez Stowarzyszenie Rodzin Pacjentów
Cierpiących na SMA. Znakomita większość naukowców pracujących nad SMA jest
zgodna, że skanowanie wysokowydajne stanowi najlepszą szansę na znalezienie
skutecznej terapii SMA.
|
Osoby zainteresowane wspieraniem poszukiwania leku na
SMA mogą skontaktować się ze Stowarzyszeniem Rodzin Pacjentów Cierpiących
na SMA pod numerem 800-886-1762 lub za pomocą specjalnego formularza
telefaksowego. |
|
Ostatnia aktualizacja strony 31 sierpnia 2000r. |
|
|
